באמצע 1772 נבחנו לראשונה ערכי הנאורוּת בזירה הפנים-יהודית, כאשר נקלע מנדלסון לעימות עם נציג בולט של האליטה הרבנית בסוגיית ההיתר להלנת המתים. לפחדים הקיימים של תושבי אירופה במאה ה-18 מפני המוות נוספו במחצית השנייה של המאה פחדים שקיבלו אישור מאנשי המדע. רופאים וחוקרים חיוו את דעתם המלומדת כי היפסקות הנשימה והיעצרות הדופק אינן יכולות להתקבל עוד כסימן מוחלט למוות. הם הציגו כמה מקרים מחרידים של אנשים שהתעלפו אך נחשבו למתים ונקברו בעודם בחיים, מכיוון שלא נשמעו זעקותיהם ונקישותיהם על המכסה האטום של ארון המתים.

בדוכסות מקלנבורג-שוורין שבצפון גרמניה החליט הדוכס פרידריך ליישם בצו מיוחד את חוות דעתו של פרופ' אולף גאורג טיכסן שטען כי מנהגי הקבורה היהודית, המחייבים להקדים ככל האפשר את קבורת המת, גורמים לא אחת לקבורה בחיים. במבט היסטורי נעשה כאן צעד בעל משמעות מרחיקת לכת - לראשונה החליטה המדינה להתערב, על בסיס מסקנות המדע, באורחות החיים של היהודים ולתבוע מהם רפורמה והתאמה לערכים של השליטים הנאורים הרוצים בטובת נתיניהם. הנוהג הקיים המחייב לקבור מת יהודי ביום פטירתו נתפס על-ידי טיכסן המלומד ופרידריך השליט - שביקש להבטיח כי תחת שלטונו לא יתרחשו מעשי עוול ואכזריות - כנוהג המסכן חיים.

בצו שפירסם הדוכס ב-30 באפריל 1772 נדרשו יהודי מקלנבורג-שוורין להלין את מתיהם במשך שלושה ימים, ורק אז, לאחר שיוסר הספק והמוות ייקבע באופן מוחלט, להביאם לקבורה. מנהיגי הקהילות בדוכסות היו במבוכה והחליטו לנקוט צעדים כדי לבטל את הצו הדורש להפסיק את הנוהג הדתי עתיק היומין. מכתב בהול שנשלח משוורין לברלין ביקש את התערבותו הדחופה של מנדלסון. בעימות הזה שבין המדינה הנאורה לקהילה האוטונומית נראה בעיניהם מנדלסון כמי שיכול למלא את תפקיד השתדלן המודרני ולנצל את פרסומו, מעמדו והכרתו את תרבות אירופה כדי להביא בפני המדינה את התנגדות היהודים לשינוי במנהגי הקבורה.

במכתב שנחתם בידי פרנסי קהילת שוורין ומנהיגיה נשמע קול זעקה כלפי מה שנראה בעיניהם כגזירה קשה שמטרתה "להעביר את עם ה' ללכת בחוקת הגוי". מנדלסון נקרא להושיט עזרה בעת הצרה הזאת מתוך הנחה שגם הוא שותף לעמדת היסוד המסורתית המבקשת לשמור על אורחות החיים הייחודיים ליהודים ועל המנהגים הקדומים. תגובתו של מנדלסון הייתה מעורבת. לאחר שהפנים בשלב הזה של חייו את העובדה שקהל יהודי ונוצרי מתבונן בו ועוקב אחריו ומייחס לו תפקידי הנהגה ציבורית, חש בכובד האחריות המוטלת עליו כדובר היהודים בגרמניה. לכן נחלץ לסייע ליהודי הדוכסות ושלח להם נוסח של "כתב בקשה" המופנה לדוכס ומבקשו לשנות את הוראתו ולהסתפק באישור קבורה של רופא גם בטרם חלפו שלושה ימים. לא יעלה על הדעת, כתב, שהיהודים יקברו אדם אם קיים ספק לגבי ודאוּת מותו. הוא רמז שצעדו חסר התקדים של הדוכס פרידריך לא רק מטיל ספק בתבונה ובמוסר של היהדות, אלא גם מהווה פגיעה בחירותם של היהודים לחיות על-פי חוקי הדת שלהם ולכן הוא מעשה הפוגע בסובלנות הדתית. "בתור יהודים", כתב מנדלסון, "אנו מחויבים על פי חוקי דתנו לקבל עלינו במלואם את פסקיהם של הרבנים שלנו, לחיות על פי ציווייהם, ולכוון את כל מעשינו בהתאם לתקנות ולהנחיות של הדת".

לאחר שהסדיר את הבעיה בזירת היחסים החיצונית שבין היהודים והמדינה, העביר מנדלסון אל השיח היהודי הפנימי את הדיון בקונפליקט בנושא הזה בין מנהגי היהודים למדע הרפואה המודרני. בשונה מהמלצתו בפני הדוכס במכתבו אל מנהיגי הקהילה הוא דווקא המליץ לקבל את התיקון המוצע במנהג הקבורה. מנדלסון נזף במי שרואה בצעדו של הדוכס מזימה להמרת הדת וטען כי אין כל מקום להיסטריה שאחזה בהם. בעניין הזה התייצב מנדלסון לצד אנשי המדע בזמנו וקיבל את דעתם כי במשך שלושה ימים תיתכן טעות של אי-הבחנה בין מוות ועילפון. הוא גייס את בקיאותו במקורות התלמודיים כדי לבסס את עמדתו על נימוקים הלכתיים והיסטוריים. טענתו הייתה כי פיקוח נפש דוחה את מנהג הקבורה המיידית. בנוסף הציע לבנות בבתי הקברות מערה שבה תשהה הגופה שלושה ימים, בדומה למנהג הקדום של קבורה במערות בארץ-ישראל. כך, אם הדוכס יקבל את הצעתו לאפשר קבורה על-פי קביעת המוות של רופא מה טוב, ואם לא, יאפשרו המערות לקיים את צו הדוכס בלי לפגוע בדת. משפט הסיום של המכתב מעיד כי מנדלסון היה ער לכך שהוא נוקט צעד בעייתי ואולי אף מקומם וחתרני מבחינת דרכי המחשבה המקובלות בקהילה המסורתית ובקרב הנהגתה הרבנית, אך החליט שלא להסתיר את האמת שבלבו: "ואם אומנם ידעתי שלא ישמעו לי כי יד המנהג תקיפה ועזה, ואפשר אהיה בעיניהם כמתעתע, הנה אנכי את נפשי הצלתי".

תוך שבועות ספורים נוכח מנדלסון לדעת כי הצעותיו היו אכן נועזות ביותר. התברר לו כי ראשי קהילת שוורין ביקשו תחילה בלי ידיעתו את חוות דעתו התורנית של הרב יעקב עמדן מאלטונה בסוגיית הלנת המתים וכי בפנייתם למנדלסון, שנעשתה על דעתו של עמדן, הם הסתירו ממנו את עמדתו השלילית לחלוטין כלפי כל שינוי במנהגי הקבורה. מנדלסון היה במבוכה כאשר הרב עמדן עצמו סיפר לו על כך במכתב. מרגע זה מצא עצמו מחויב להגן על עמדתו בפני רב שיחסי הערכה הדדית שררו ביניהם, אך תרבות הנאורות הייתה חשודה בעיניו. לכאורה התנהל ביניהם בקיץ 1772 דיון הלכתי, באמצעות חליפת מכתבים, על פרשנותם של המקורות התלמודיים בסוגיית הקבורה במערות ואיסור הלנת המת, אך לאמיתו של דבר היה זה ויכוח עקרוני הרבה יותר. עמדן שנודע ברוחו הסוערת וברדיפתו הקנאית את מי שאינם מקבלים את דעתו, הזדעזע מהתייצבותו של מנדלסון לצד המדע. על אף שגילה סקרנות רבה לגבי חידושי המדע של זמנו, הוא סבר כי מי שמצדד במדע מעמיד עצמו בהכרח נגד הדת ואין כל דרך לפשרה ולהתאמה. עמדותיו של עמדן היו נחרצות: לא ייתכן להטיל ספק במנהג אבות הנפוץ בכל תפוצות ישראל, לא ייתכן להציע הצעה חדשה שאין לה בסיס סמכותי אצל אחד מגדולי הרבנים ואין להתחשב בנוהג הגויים שהרי היהודים מצווים "להבדל מהם ומחוקותיהם". כל התחשבות במסקנות המדע מאיימת לדעתו על שלמותה של ההלכה: "ומה שכתב מעלתו מהסכמת בעלי הרפואה, חלילה לנו לשום לב אליהם בנוגע לדיני תורה בהחלט, כי אז חס וחלילה יסודיה ירופפו ועמודיה יתפלצון [יהרסו]".

עמידתו העיקשת של מנדלסון על דעתו תיסכלה את הרב עמדן. הוא הופתע מכך שדברי "האמת" שלו אינם מתקבלים על דעתו ומכך שאינו מוכן לקבל עליו את סמכותו הרבנית. הצעתו לחזור לקבורה במערות נראתה לו לא מציאותית, בלתי נסבלת ויומרנית בעצם חדשנותה:

מי לא יתמה ויעמוד משתומם על כך כי גבה לבך להשמיע לאזני דברים כאלה, לחדש דבר מעתה, להכריח כל ישראל הנפוצים בארבע [כנפות הארץ] לעשות כוכין [מערות] אשר לא ידעו ולא ראו ולא שערום אבותינו.